Firenze fu fondata nel I secolo a. C. sulla riva settentrionale dell'Arno e aveva il suo centro nell'odierna Piazza della Repubblica. I primi insediamenti sull'altra riva del fiume risalgono al IV secolo d. C., quando una comunità cristiana si stabilì nella zona oggi compresa fra l'inizio di Via Guicciardini e di Borgo San Jacopo e vi fondò la chiesa di Santa Felicita.
Anche in Oltrarno si svilupparono così due "borghi" intorno a Borgo San Jacopo e a Borgo di Piazza (oggi Via Guicciardini) e altri insediamenti intorno alle grandi chiese di Santo Spirito e di Santa Maria del Carmine. Fino al XIV secolo questa parte della città era sprovvista di mura: c'erano sì tre porte in pietra, ma palizzate in legno e muri esterni privi di finestre costituivano l'unica protezione contro eventuali invasori. Nel 1333, con il completamento della sesta cerchia di mura, anche l'Oltrarno fu dotato di una difesa stabile e di porte d'accesso, ancora oggi conservate.
La popolazione di Oltrarno era allora composta soprattutto da semplici "ciompi" ("operai", che nel 1378 si ribellarono per protestare contro le dure condizioni di vita cui erano sottoposti e incendiarono molte case in legno nella zona di Via Maggio), e da artigiani, che ancora oggi vi si trovano in grande numero; una profonda trasformazione di questa parte della città avvenne sul finire del XV secolo, quando ricche famiglie di mercanti e nobili iniziarono a costruire palazzi in varie parti di Oltrarno: Palazzo Guadagni in Piazza Santo Spirito, Palazzo Capponi delle Rovinate in Via dei Bardi e numerosi palazzi in quella che allora era la strada "maggiore" di Firenze, Via Maggio. Il più imponente di questi palazzi è senza dubbio Palazzo Pitti, per la cui costruzione fu demolita parte di Borgo di Piazza e fu creato il Giardino di Boboli.
Quando i Medici nel 1550 si trasferirono proprio in Palazzo Pitti, la piazza antistante il palazzo, la vicina Via Maggio e altre strade di Oltrarno assunsero grande importanza, e vi sorsero altri palazzi di famiglie della corte medicea: ancora oggi passeggiando per Via dei Serragli, Via Santo Spirito o Via San Niccolò si possono trovare splendidi palazzi rinascimentali, poco conosciuti ma non meno belli di quelli situati sull'altra riva dell'Arno. La presenza dei Medici e della maggiore nobiltà cittadina diede ulteriore impulso all'artigianato artistico in Oltrarno: le famiglie di corte volevano ornare le proprie residenze nel modo più ricercato e necessitavano di un gran numero di incisori, mosaicisti, intagliatori, doratori, ofari, argentieri e fabbri capaci di creare vere e proprie opere d'arte.
Una nuova trasformazione in Oltrarno avvenne quando nel 1865 la capitale del regno d'Italia fu trasferita a Firenze: furono costruiti il Piazzale Michelangelo e i Viali di circonvallazione, lungo i quali sorsero le ville dell'alta borghesia cittadina, e furono parzialmente demolite le mura: a differenza di quanto avvenne sull'altro lato del fiume - dove la distruzione è stata totale - in Oltrarno ne furono risparmiati alcuni tratti, che sono visibili ancora oggi.
I due avvenimenti che più hanno segnato Firenze nel XX secolo sono stati il passaggio del fronte nel 1944 e l'alluvione del 1966: anche i quartieri di Oltrarno ne mostrano ancora le tracce sulle facciate di molti edifici. Nell'agosto 1944 i Tedeschi in ritirata distrussero i ponti (a eccezione del Ponte Vecchio) e parte di Via Guicciardini e di Borgo San Jacopo, che furono poi ricostruite con palazzi i cui tratti e colori imitano quelli degli antichi edifici. Nella catastrofica piena del novembre 1966 questa parte della città fu completamente sommersa e si registrarono gravi danni alle abitazioni, ai negozi e alle opere d'arte.
Oltrarno ha conservato fino a oggi l'atmosfera più tradizionale di Firenze, fatta di arte e artigiani, di piazze che sono ancora spazi dove le persone si incontrano e vivono: quartieri che offrono al visitatore negozi, locali e ristoranti, musei e monumenti a volte quasi sconosciuti - e un modo di vivere ormai scomparso in altri quartieri della città.
